“我是四川成齐东谈主，2008 年汶川地面震让我愈加意志到人命的脆弱和生存的好意思好2024年uG环球龙虎斗，也让我产生了议论人命科学的思法，但愿不错用己所学造福更多的人命。”好意思国杜克大学博士后、北京人命科学议论所博士毕业生杨斧表现。

（泉源：杨斧）

15 年后，杨斧的这一梦思再进一步。2023 年，他以一作身份在 Nature 发表了一篇对于人命科学的论文。

论文中，杨斧回应了一个永远悬而未解的问题： 即在被整合到基因组之前，转座子是如何造成互补链 DNA 的。 此外，他还形貌了替代终局贯穿种植机制的一种新作用。

（泉源：杨斧）

评审行家表现这项议论的左证令东谈主确信，是对相识逆转座子复制和进步机制的紧要进步。尤其值得一提的是，本次发现时多种生物体中齐已得到考据。

在正常细胞和组织里，逆转座子常常不错被很好地胁制。然而，其活性在发生、神经退行性疾病和病弱历程中，会出现权贵的高潮。

而本次议论明确了环状 DNA 在逆转座子复制中的中枢作用，对于相识其在以上人命历程中的意旨至关紧要，并提供了能起到潜在干涉作用的新计策。

另外，许多逆转录病毒比如导致的东谈主体免疫残障病毒（HIV，human immunodeficiency virus），在其传染周期中也会造成环状 DNA。淌若 HIV 病毒具有访佛逆转座子的复制模式，那么胁制环状 DNA 的造成或能成为和谐 HIV 感染者的新计策。

原因在于， 这次议论发现时逆转座子进步的历程中，绝大多数新合成的 DNA 造成了环状 DNA。

进一步议论之后，杨斧等东谈主发现逆转座子行使了宿主的一种叫作念“终局贯穿种植”的 DNA 毁伤种植机制，以此来造成环状 DNA 从而促进其转座。

其表现：“这个发现颠覆了教科书中的传统不雅点，此前东谈主们以为逆转座子复制历程中产生的环状 DNA 是复制失败的副家具。相背，咱们的议论强调了环状 DNA 的造成在逆转座子复制和转座中的紧要性。”

鉴于转座子的活性在癌症、神经退行性疾病、和病弱历程中会呈现权贵高潮，因此本次后果暗意着环状 DNA 在这些转座子关系议论中具备潜在的中枢作用。

日前，关系论文以《回转录转座子劫握 ALT-EJ 用于 DNA 复制和 eccDNA 生物发生》（）为题发在 Nature，杨斧是第一作家，杜克大学锻练担任通信作家 [1]。

图 | 关系论文（泉源：Nature）

19 世纪2024年uG环球龙虎斗，英国科学家查尔斯·达尔文（Charles Darwin）搭乘小猎犬号（HMS Bealge）开动了五年的民众飞翔。

根据路径中的所见所闻，达尔文完成了《物种发祥》一书，提倡了适者生存的不雅点，并以为通盘物种齐是从少数共同祖宗演化而来，这亦然近代科学史上最紧要的后果之一。

其后，为了记挂达尔文的伟大配置，科学家用小猎犬号定名了果蝇的逆转座子 HMS-Bealge。这亦然杨斧这次议论中的主角。

“从这个故事里我学到了两点：科学议论要善于行使新的时间，要有勇气挑战东谈主们的传统不雅点。”杨斧表现。

2000 年，当东谈主类基因组测序草图发布的时期，东谈主们慨叹地发现唯一不到 2% 的基因组序列编码，不错组成东谈主体的卵白质。相背，有快要一半的基因组序列泉源于转座子。

转座子，又称为进步基因，是一种不错在基因组中移动的元件，于 1951 年被好意思国遗传学家芭芭拉·麦克林托克（Barbara McClintock）发现。

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自然在当先 30 年，转座子并不被东谈主们所认同。然而从 1980 年代开动，对转座子的议论得回了学界的平素认同。芭芭拉·麦克林托克也因这项后果独享了 1983 年的诺贝尔生理学和医学奖。

在东谈主类基因组中，很大一部分转座子是逆转座子。在基因组中，逆转座子以一种“复制粘贴”的神情来繁衍以及增多其拷贝数目。

具体来说，逆转座子先是从基因组中已有的拷贝处生成 RNA，然后以 RNA 为模版合成 DNA 并插入到基因组中的新位点。

这些插入可能会导致遗传变异、基因组毁伤、动物繁衍坚苦等一系列疾病，比如肿瘤、神经退行性疾病、致使驱动病弱的发生等。

另一方面，东谈主们也驯化了一些转座子编码的卵白为己所用。比如：免疫系统行使转座子编码的 RAG 基因促进抗体重排从而来进步免疫力，哺乳动物行使逆转座子的 Syncytin 卵白造成母婴樊篱从而为胎儿提供保护。

转座子和其宿主这种好奇的“寄生”和“共生”关系，塑造了许多基本的人命历程。因此，潜入探索逆转座子在生物体中的进步机制，对于东谈主类健康具有紧要意旨。

历经四十多年的议论，学界一经得回不少对于逆转座子的常识。关联词，具体如何扫尾“复制粘贴”？东谈主们依旧不是很明晰。

杨斧的博后导师锻练，议论逆转座子已有十五年多余，并已建立一套能在机体水平上检测逆转座子活性的平台。

在本次课题组中，他们用一个标签来记号果蝇的逆转座子 HMS-Beagle。然后，通过基因组测序来阐明逆转座子进步插入的新位点。

然而2024年uG环球龙虎斗，现时传统的短读长测序时间常常只可读取小于 300 遗传信息碱基对。由于逆转座子含有换取序列，何况在基因组中存在繁密拷贝，给与短读长测序时间很难精准阐明其在基因组中的位置。

为此，他们给与最新的长读长测序时间，来跟踪逆转座子进步历程的终家具。 长读长测序时间的平正在于，不错径直阅读 DNA 序列，何况读长常常不错达到百万碱基对，远远高出常用的短读长测序时间。

其后，该团队发现只是唯一 10% 的新合成逆转座子插入了基因组的新位点。相背，有 90% 造成了环状 DNA。

为考据上述发现，课题组开拓一项新式环状 DNA 测序时间，进一步阐明这不单是是被记号的逆转座子，原因在于其他果蝇体内自然存在的逆转座子，在进步的历程中也造成了无数环状 DNA。

杨斧说：“咱们为这项新发现感到欣喜，但当咱们和病毒学家议论这个问题时，他们却不这样以为，他们以为逆转座子和逆转录病毒很访佛。”

HIV 病毒，是现时最知名的逆转录病毒。早在 1990 年代，东谈主们就知谈在感染宿主历程中会造成环状 DNA。

出书于 1997 年的《逆转录病毒》教科书中也记载了这少许。何况，书中以为环状 DNA 是通过病毒两头的长终局换取序列的互相重组而造成，而这种环状 DNA 只是是复制失败的副家具。

为了熏陶书中的不雅点，杨斧等东谈主一一缩短了同源重组通路中要害的 7 个基因。即便如斯，依然不错造成环状 DNA。

为进一步斟酌逆转座子在复制历程中，到底是如何造成环状 DNA 的。该团队建立了果蝇的遗传筛选系统，其后发现逆转座子并非行使经典的同源重组种植或非同源性终局贯穿，而是行使一种名为“替代终局贯穿”的种植通路来造成环状 DNA。

替代终局贯穿通路中的因子，在逆转座子的复制历程中或者施展作用，从而或者介导复制历程中的一个环化递次，进而鞭策合成逆转座子的互补链 DNA。

阻断逆转座子的环化历程，会导致单链 DNA 的蓄积，并龙套逆转座子插入基因组的新位点。

这也诠释，本次发现挑战了往日将环状 DNA 只是视为复制失败副家具的不雅点。相背，杨斧等东谈主的议论强调了环状 DNA 的造成，在逆转座子复制和转座中的紧要性。

轮廓来看，本次后果始于几个巧合的发现。举例，当课题组跟踪逆转座子复制终家具时，DNA 测序适度表露逆转座子更倾向于造成环状 DNA，而不是径直整合到基因组中。

而且，不同于常理的是，这些环状 DNA 的造成对于逆转座子扫尾整合至关紧要。这些发现促使他们愈加潜入地议论逆转座子复制的机制。

杨斧说：“咱们的上风在于使用了首先进的时间和平台。通过使用纳米孔测序，咱们克服了传统短读长测序的局限性，从而能对环状 DNA 进行准确的量化。”

同期，本次使命也解释了实验和推测递次磋磨的后劲。从推测和分析实验适度、再从分析适度提倡新假定、并进一步通过实验来考据。

这种实验和推测分析相磋磨的递次，为潜入议论基因组进化和疾病的复杂机制铺平了谈路。

（泉源：Nature）

不外，本次议论主要依赖于遗传学妙技。后续，该团队会聘用更多的死活一火学递次，细化每一个参与因子的具体作用。

前边提到，杨斧是四川省成齐市东谈主。谈及我方名字中的“斧”他表现：“‘斧’字有两重含义。第一，我是剖腹产的，‘斧’谨记母亲赋予我人命的不易；第二，‘斧’出自《文心雕龙·原谈》‘斧藻群言’，父母但愿我能秉承和发展先贤配置。”

而他委果莫得亏负父母的守望。其本科就读于四川大学改进班，本科毕业其后到北京人命科学议论所读博。

北京人命科学议论所成立于 2003 年，是一个探索人命科学议论新机制的现实田。杨斧表现：“我在锻练的指点下开动议论成体干细胞和它们的微环境之间的互相作用。跟着议论的潜入和老师的饱读吹，我找到了我方的议论意思点——转座子。”

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得回博士学位后，杨斧来到好意思国卡耐基议论所进行博士后锻练。卡耐基议论所，是转座子议论的高地。该校有两位知名科学家在转座子限制作出了浩大孝顺。

其中一位即是前文提到的芭芭拉·麦克林托克锻练，她曾初次发现玉米基因组中存在转座子。二十世纪八九十年代，艾伦·C·斯普拉德林（Allan C. Spradling）行使 P 转座子在果蝇中建立了一系列的遗传用具，极地面丰富了科研妙技。

杨斧的博后导师锻练，则磋磨果蝇遗传用具和当代测序时间，来议论宿主和转座子的互相调度和影响，此前一经发表多篇紧要论文。

2019 年，杨斧奴婢来到杜克大学不绝作念博士后议论。不久之后，杨斧行将寻找教职。他说：“我主要思在国内一流的高校和议论所建立沉寂的实验室，并和志同谈合的同学和老师更潜入地不绝议论转座子和环状 DNA。”

参考辛勤：

1.Yang, F., Su, W., Chung, O.W.et al. Retrotransposons hijack alt-EJ for DNA replication and eccDNA biogenesis. Nature 620, 218–225 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06327-7